Inventiva annonce la publication dans Biomedicine & Pharmacotherapy des résultats d'une étude préclinique montrant une amélioration de l'hypertension portale avec le traitement par lanifibranor

L'étude a démontré que lanifibranor améliorait l'hypertension portale (HTP) dans des modèles murins d'HTP fibrotique et d'HTP non fibrotique préhépatique

Il a été observé que lanifibranor réduit la pression portale en améliorant le dysfonctionnement des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (Liver Sinusoidal Endothelial Cell « LSEC »), en réduisant la fibrose et en agissant directement sur le système vasculaire splanchnique, notamment grâce à ses effets anti-angiogéniques

Ces résultats suggèrent que lanifibranor pourrait être un candidat thérapeutique prometteur qui pourrait adresser les complications liées à l'hypertension portale, généralement associées à la MASLD, à la MASH et autres maladies hépatiques chroniques avancées dont la cirrhose

Daix (France), New York City (New York, Etats-Unis), 26 février 2025 – Inventiva (Euronext Paris et NASDAQ : IVA) (« Inventiva » ou la « Société »), société biopharmaceutique spécialisée dans le développement clinique de petites molécules administrées par voie orale pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (« MASH ») et d’autres maladies avec un besoin médical non satisfait, a annoncé aujourd'hui la publication dans la revue scientifique, évaluée par des pairs « Biomedicine & Pharmacotherapy » des résultats d'une étude préclinique démontrant que lanifibranor pourrait réduire l'hypertension portale.

L'étude, une collaboration subventionnée avec les chercheurs de l'hôpital universitaire de Gand, a évalué l’effet du lanifibranor sur l'hypertension portale (HTP), indépendamment de la condition hépatique.

L'étude préclinique a utilisée deux modèles murins distincts pour étudier l'hypertension portale par différents mécanismes. Le premier modèle, la ligature partielle de la veine porte (« PPVL »), a induit une augmentation de la pression portale avec des modifications vasculaires dans le compartiment splanchnique, sans affecter le foie lui-même. Le deuxième modèle, la ligature du canal cholédoque commun (« cBDL »), a entraîné une fibrose hépatique et une cirrhose, conduisant à une élévation de la pression portale. Les souris dans les deux modèles murins ont reçu des traitements quotidiens de lanifibranor pendant 7 jours et 14 jours, respectivement, à deux doses (10 et 30 mg/kg) pour évaluer l'effet du lanifibranor sur l'HTP, mesuré par la pression portale.

Dans le modèle PPVL, il a été observé que lanifibranor réduisait la pression portale de manière dose-dépendante et avec un effet statistiquement significatif, avec une réduction de 28 % à 10mg/kg (p = 0,03) et 39 % à 30mg/kg (p = 0,001). Cette amélioration de la pression portale est attribuée à l’amélioration vasculaire dans le compartiment splanchnique, notamment une diminution du flux sanguin dans l'artère mésentérique supérieure (p = 0,07), à une réduction significative du nombre de cellules endothéliales (indicative d'une réduction de l’angiogenèse) ainsi qu’à une réduction statistiquement significative de l'épaisseur de la paroi vasculaire, qui est corrélée à la diminution de la pression portale.

De plus, l'analyse de l'architecture vasculaire mésentérique par moulage de corrosion vasculaire a révélé des modifications structurelles dans la vasculature mésentérique, démontrant une angiogenèse et une arborisation vasculaire qui ont été prévenues par le traitement avec lanifibranor.

Dans le modèle cBDL, il a été observé que lanifibranor réduisait de manière dose-dépendante la pression portale et le poids de la rate, avec une amélioration concomitante de la fibrose. En outre, il a été démontré que le dysfonctionnement des LSECs et l'angiogenèse hépatique, associés à l’HTP fibrotique, diminuaient. Ces résultats suggèrent que lanifibranor a le potentiel d’améliorer l’HTP grâce à son effet anti-fibrotique direct.

L’HPT est une complication importante des maladies hépatiques chroniques avancées, y compris la cirrhose et la MASH, et peut également se développer aux stades précoces de la maladie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (« MASLD »). Il est attendu que la réduction de la pression portale soit plus bénéfique chez les patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose et pourrait contribuer à la prévention d’événements de décompensation. L'étude pré-clinique suggère que le traitement avec lanifibranor améliore l’HTP dans les modèles fibrotiques et non fibrotiques. Ces résultats soulignent le potentiel du lanifibranor pour prévenir l'hypertension portale en agissant à la fois sur les atteintes intrahépatiques telles que la fibrose et le dysfonctionnement des LSECs, ainsi que sur les atteintes extrahépatiques telles que l'expansion de la vascularisation mésentérique grâce à ses effets anti-angiogéniques. Ces résultats suggèrent que lanifibranor pourrait représenter une option thérapeutique potentielle pour les patients atteints d'hypertension portale cliniquement significative.

Prof. Sven Francque, M.D., Ph.D., Antwerp University Hospital, a déclaré : « Les résultats de l'étude mettent en évidence le potentiel du lanifibranor pour traiter l'hypertension portale, qui constitue un facteur majeur de décompensation dans les maladies hépatiques chroniques avancées telles que la MASH mais qui survient également dès les premiers stades de la MASLD. L'interrelation entre l’hypertension portale et les complications cliniques des maladies hépatiques est cruciale, avec peu d’options thérapeutiques à disposition. Un protocole de traitement visant à réduire l’HTP pourrait ouvrir la voie à une meilleure prise en charge des mécanismes complexes conduisant au développement de la MASH, de la fibrose et des maladies chroniques hépatiques avancées. Nous remercions nos collègues de l'hôpital universitaire de Gand pour leur participation, leur soutien et leur expertise dans la conduite de cette étude. »

Détails de publication

Titre de l’article :	« The pan-PPAR agonist lanifibranor reduces portal pressure independent of fibrosis reduction through the splanchnic vasculature. »
Auteurs :	Anneleen Heldens, Christophe Casteleyn, Louis Onghena, Milton Antwi, Sara Neyt, Benedicte Descamps, Christian Vanhove, Xavier Verhelst, Sarah Raevens, Hans Van Vlierberghe, Lindsey Devisscher, Ruth De Bruyne, Jean-Louis Junien, Guillaume Wettstein, Anja Geerts, Sander Lefere.
Version en ligne :	Doi : 10.1016/j.biopha.2025.117826. En ligne avant l'impression. PMID : 39805191.

À propos de lanifibranor

Lanifibranor, le candidat médicament le plus avancé d’Inventiva, est une petite molécule administrée par voie orale dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques, anti-inflammatoires ainsi que des changements vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de proliférateurs de peroxysomes (« PPAR »). Les PPAR sont des récepteurs nucléaires bien connus qui régulent la modulation épigénétique. Lanifibranor est un agoniste PPAR conçu pour activer de façon modérée et équipotente les trois isoformes de PPAR, avec une activation équilibrée des PPARα et PPARδ, et une activation partielle de PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent un ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste de pan-PPAR actuellement en développement clinique. La Société estime que le profil de modulateur pan-PPAR modéré et équilibré de lanifibranor contribue également au bon profil de sécurité et de tolérance qui a été observé dans les essais cliniques et les études précliniques dans lesquels il a été évalué. En plus du statut de « Fast Track », la Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé les statuts de « Breakthrough Therapy » et de « Fast Track » à lanifibranor pour le traitement de la MASH.

À propos d’Inventiva

Inventiva est une société biopharmaceutique en phase clinique spécialisée dans la recherche et le développement de thérapies orales à base de petites molécules pour le traitement des patients atteints de MASH et d'autres maladies dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. La Société évalue actuellement lanifibranor, un nouvel agoniste pan-PPAR, dans l'essai clinique pivot de phase 3 pour le traitement des patients adultes atteints de la MASH, une maladie hépatique chronique fréquente et évolutive.

La Société dispose d'une équipe scientifique d'environ 90 personnes possédant une grande expertise dans les domaines de la biologie, de la chimie médicinale et computationnelle, pharmacocinétique et pharmacologie ainsi qu’en développement clinique. Elle possède une vaste bibliothèque d'environ 240 000 molécules pharmacologiquement pertinentes, dont environ 60 % sont exclusives, ainsi qu'un centre de recherche et de développement détenu à 100 %.

Inventiva est une société cotée sur le compartiment B du marché réglementé d'Euronext Paris (ticker : IVA, ISIN : FR0013233012) et sur le NASDAQ Global Market aux États-Unis (ticker : IVA). www.inventivapharma.com

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Il est précisé que ce communiqué de presse ne contient pas d’information relative au Financement Structuré de 348 millions d’euros annoncé le 14 octobre 2024. Les informations importantes relatives à la mise en œuvre de la seconde tranche du financement feront l’objet d’un communiqué de presse de la Société le moment venu.

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