AB Science a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration
(FDA) américaine pour initier une étude confirmatoire de phase 3
avec le masitinib dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
COMMUNIQUE DE PRESSE
AB SCIENCE A RECU L’APPROBATION DE LA
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) AMÉRICAINE POUR INITIER UNE
ÉTUDE CONFIRMATOIRE DE
PHASE 3 AVEC LE MASITINIB DANS LE TRAITEMENT DE LA
MALADIE D’ALZHEIMER
Paris, 21 novembre 2022, 18h
AB Science SA (Euronext -
FR0010557264 - AB) annonce aujourd'hui que son étude clinique de
phase III (AB21004) dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée a
été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA)
américaine.
Cette décision fait suite aux autorisations
similaires reçues de plusieurs pays européens, dont l'Agence
française du médicament (ANSM).
Le Professeur Olivier Hermine, président du
comité scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des
Sciences, a déclaré : "L'autorisation de lancer cette étude
confirmatoire délivrée par les principales agences de santé
internationales montre que le masitinib est considéré comme un
candidat médicament crédible dans la maladie d'Alzheimer dans la
population la plus nombreuse et donc stratégiquement la plus
importante, qui correspond aux patients atteints de démence légère
et modérée. Cette population s'est avérée particulièrement
difficile pour les études cliniques au cours des vingt dernières
années et représente toujours un besoin médical très important. Sur
la base de son mécanisme d’action, nous pensons que le masitinib
pourrait agir sur l’évolution de la maladie en raison de sa
capacité à faire passer la microglie et les mastocytes d'un
phénotype neurodégénératif à un phénotype neuroprotecteur dans la
maladie d’Alzheimer ainsi que dans d'autres troubles
neurodégénératifs tels que la sclérose latérale amyotrophique (SLA)
et les formes progressives de la sclérose en plaques".
L'étude AB21004 est une étude de phase 3
randomisée en double aveugle visant à évaluer la tolérance et
l'efficacité du masitinib chez les patients atteints de la maladie
d'Alzheimer légère ou modérée, en association aux traitements de
référence, à savoir les inhibiteurs de la cholinestérase et/ou la
mémantine. L'étude doit recruter 600 patients dont le diagnostic
clinique de maladie d'Alzheimer légère ou modérée a été confirmé,
ce qui correspond à un score MMSE (Mini Mental State Examination)
compris entre 14 et 25, inclus.
L'objectif de l'étude AB21004 est de confirmer
les résultats de la première étude de phase 2B/3, AB09004, qui a
montré que le masitinib administré à la dose de 4,5 mg/kg/jour
ralentissait significativement la détérioration cognitive par
rapport au placebo et réduisait également la perte de capacité
fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne dans la
population cible de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le
critère principal de l'étude sera d'évaluer l'effet du masitinib
sur la variation du score ADCS-ADL et du score ADAS-Cog-11, par
rapport à l’inclusion.
Le positionnement du masitinib est différent de
celui des autres médicaments développés dans la maladie
d'Alzheimer, tels que le lecanemab, l’aduhelm, le donanemab et le
crenenzumab, qui ciblent les stades précoces de la maladie
d’Alzheimer, notamment la démence très légère, la maladie
d'Alzheimer prodromique ou asymptomatique (c’est-à-dire avec un
score MMSE>22 et jusqu'à 30, un score MMSE de 27-30
correspondant à des fonctions cognitives normales).
Le mécanisme d'action du masitinib est également
différent de beaucoup d’autres médicaments développés dans la
maladie d'Alzheimer et peut être complémentaire dans la mesure où
le masitinib cible la microglie et les mastocytes pour générer un
effet neuroprotecteur qui modifie la maladie, alors que le
lécanemab, l'aduhelm, le donanemab et le crenenzumab sont des
anticorps anti-amyloïdes qui visent à éliminer les agrégats
toxiques de bêta-amyloïde (Aβ).
En outre, le masitinib est une tyrosine kinase
administrée par voie orale alors que les anticorps anti-amyloïdes
sont administrés par injection.
Le Dr Jeffrey Cummings, directeur du
Chambers-Grundy Center for Transformative Neuroscience à
l'Université du Nevada, Las Vegas, USA, a déclaré : "Nous sommes
très heureux de lancer cette étude internationale de phase III avec
le masitinib aux Etats-Unis, d'autant plus que les options
thérapeutiques sont très limitées pour les patients atteints de la
maladie d'Alzheimer légère ou modérée. L'essai (AB21004) vise à
confirmer les résultats observés dans la précédente étude de phase
2B/3 (AB09004), qui a donné une première preuve de l'efficacité et
de la bonne tolérance du masitinib dans la maladie
d’Alzheimer".
A propos des résultats de la précédente
étude de phase 2B/3 AB09004
L'étude AB09004 est le premier essai randomisé
de phase 3 positif dans les formes légères à modérées de la maladie
d'Alzheimer d'un médicament ciblant les cellules immunitaires
innées du système neuro-immunitaire. Le masitinib à la dose de 4,5
mg/kg/jour a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo
sur l'analyse primaire, avec un profil de tolérance acceptable.
L'analyse primaire de l'efficacité (basée sur
des critères d'évaluation multiples, chacun testé à un niveau de
signification statistique de 2,5 %) était la variation moyenne des
moindres carrés entre la valeur observée à l’inclusion et la valeur
observée en semaine 24, soit sur le score ADAS-cog (Alzheimer’s
Disease Assessment Scale - cognitive subscale) qui comprend 11
items, soit sur le score ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study Activities of Daily Living Inventory scale).
Les résultats ont montré que le masitinib peut
générer un effet significatif par rapport au placebo sur le critère
d’évaluation principal correspondant à la variation du score
ADAS-cog par rapport à l’inclusion, un instrument qui mesure
l'effet sur la cognition et la mémoire. Plus précisément, le
masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour (n=182) a montré un bénéfice
significatif par rapport au placebo (n=176), avec une variation du
score ADAS-cog par rapport à l’inclusion de -1,46 (représentant une
amélioration globale de la cognition) contre +0,69 (représentant
une détérioration cognitive accrue) respectivement ; soit une
différence du score ADAS-cog entre les groupes de -2,15 (97,5% CI
[-3,48, -0,81]), p=0,0003.
Il a également été observé que le masitinib
génèrait une tendance non significative à l'amélioration de la
fonction globale par rapport au placebo, mesurée par le score
ADCS-ADL, un instrument qui évalue les activités de la vie
quotidienne. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5
mg/kg/jour a montré une variation du score ADCS-ADL par rapport à
l’inclusion de +1,01 (représentant une amélioration fonctionnelle
globale) contre -0,81 pour le placebo (représentant une
détérioration fonctionnelle accrue) ; soit une différence du score
ADCS-ADL entre les groupes de +1,82 (97,5% CI [-0,15, 3,79]),
p=0,038.
La tolérance du masitinib en tant qu'adjuvant
d'un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine était
acceptable et conforme à son profil de risque connu. Il convient de
noter que ce résultat s'inscrit dans le contexte d'une population
relativement âgée (âge moyen d'environ 73 ans) présentant des
comorbidités. L'incidence des patients présentant au moins un
événement indésirable lié au traitement après 24 semaines de
traitement était de 87% pour le masitinib à la dose de 4,5
mg/kg/jour contre 77,5% pour le groupe placebo. Cela correspond à
un ratio du taux d'incidence (masitinib/placebo) de 1,1.
L'incidence des événements indésirables sévères pour le masitinib à
la dose de 4,5 mg/kg/jour était de 26,5% contre 19,3% dans le
groupe placebo, ce qui correspond à un ratio du taux d'incidence de
1,4.A propos du mécanisme d’action du
masitinib dans la maladie
d’Alzheimer
Le masitinib (AB1010) est un inhibiteur de la
tyrosine kinase administré par voie orale ayant démontré une action
neuroprotectrice dans les maladies neurodégénératives par
l'inhibition de l'activité des mastocytes et de la microglie/des
macrophages, probablement en faisant passer le système
neuro-immunitaire d'un état neurotoxique à un état neuroprotecteur
par le remodelage du microenvironnement neuronal. Les mastocytes,
les macrophages et la microglie sont des cellules de l’immunité
innée présentes dans le système nerveux central et pour lesquelles
il existe un nombre croissant de preuves les impliquant dans la
physiopathologie des maladies neurodégénératives telles que la
maladie d'Alzheimer, les formes progressives de la sclérose en
plaques et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Le rationnel scientifique de l'utilisation du
masitinib chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer
s’appuie sur des données précliniques démontrant que l'action
pharmacologique du masitinib sur les mastocytes peut rétablir les
performances normales d'apprentissage spatial dans un modèle murin
de la maladie d'Alzheimer et favorise la récupération des marqueurs
synaptiques [1].
Malgré des décennies de recherche clinique,
l'écrasante majorité des essais sur l'homme (principalement des
essais thérapeutiques à base d'amyloïdes) n'ont pas réussi à
démontrer leur efficacité clinique. Cela souligne le besoin
d'approches innovantes, non basées sur l'amyloïde, y compris des
thérapies qui modulent la réponse neuro-immune dans la maladie
d'Alzheimer qui est impliquée dans la pathophysiologie de la
maladie [2-6].
Références :
[1] Li T, Martin E, Abada YS, et al. Effects of
Chronic Masitinib Treatment in APPswe/PSEN1dE9 Transgenic Mice
Modeling Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis.
2020;76(4):1339-1345.[2] Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease:
An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell.
2019;179(2):312-339[3] Sandhu JK, Kulka M. Decoding Mast
Cell-Microglia Communication in Neurodegenerative Diseases. Int J
Mol Sci. 2021;22(3):1093. [4] Klegeris A. Microglial targets for
effective therapies of Alzheimer’s disease. Front. Drug Chem. Clin.
Res. 2020;3:1–4[5] Tchessalova D, Posillico CK, Tronson NC.
Neuroimmune Activation Drives Multiple Brain States. Front Syst
Neurosci. 2018;12:39. [6] Li JW, Zong Y, Cao XP, Tan L, Tan L.
Microglial priming in Alzheimer's disease. Ann Transl Med.
2018;6(10):176.
À propos d'AB ScienceFondée en
2001, AB Science est une société pharmaceutique spécialisée dans la
recherche, le développement, et la commercialisation d'inhibiteurs
de protéines kinases (IPK), une classe de protéines ciblées dont
l'action est déterminante dans la signalisation cellulaire. Nos
programmes ne ciblent que des pathologies à fort besoin médical,
souvent mortelles avec un faible taux de survie, rares, ou
résistantes à une première ligne de traitement.AB Science a
développé en propre un portefeuille de molécules et la molécule
phare d'AB Science, le masitinib, a déjà fait l'objet d'un
enregistrement en médecine vétérinaire et est développée chez
l’homme en oncologie, dans les maladies neurodégénératives, dans
les maladies inflammatoires et dans les maladies virales. La
Société a son siège à Paris et est cotée sur Euronext Paris (Ticker
: AB).
Plus d'informations sur la Société sur le site Internet :
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